Un gruppo di ricercatori italiani ha scoperto un nuovo meccanismo coinvolto nel dolore neuropatico. Lo studio, pubblicato sul Journal of Physiology, mostra come un peptide sperimentale potrebbe aprire la strada a trattamenti futuri più efficaci e con meno effetti collaterali.
Il dolore e le sue cause.
Il dolore è un prezioso alleato del nostro organismo. Quando ci scottiamo, ci feriamo o sviluppiamo un’infiammazione, i recettori del dolore inviano un segnale al cervello che ci spinge a proteggere la parte lesa e ne favorisce il processo di guarigione.
Esiste però una forma di dolore, della quale tante persone soffrono, che smette di svolgere questa funzione: nel dolore neuropatico il problema non è più il tessuto danneggiato, ma il sistema nervoso stesso. Una lesione o una malattia che colpisce i nervi periferici, il midollo spinale o il cervello altera il modo in cui gli stimoli vengono trasmessi ed elaborati, trasformando un normale segnale di allarme in una condizione cronica.
Il risultato è un dolore che può comparire senza una causa apparente o da stimoli innocui, come il contatto degli abiti con la pelle o una leggera carezza. I pazienti lo descrivono come una sensazione di bruciore, scosse elettriche o formicolii persistenti.
Le cause sono numerose. Tra le più frequenti vi sono la neuropatia diabetica, la nevralgia post-erpetica, le lesioni traumatiche dei nervi, la sclerosi multipla, l’ictus e alcune forme di dolore conseguenti ai trattamenti oncologici, in particolare alla chemioterapia.
Oggi sappiamo che il dolore neuropatico non dipende esclusivamente dal danno iniziale. Dopo la lesione, infatti, i neuroni diventano progressivamente più eccitabili e iniziano a generare impulsi anche in assenza di uno stimolo nocivo. È questa persistente ipereccitabilità del sistema nervoso a rendere il dolore neuropatico una delle condizioni più difficili da trattare.
Il trattamento del dolore oggi.
A differenza del dolore infiammatorio, il dolore neuropatico risponde poco ai comuni antidolorifici come paracetamolo e antinfiammatori non steroidei (FANS).
Per questo motivo il trattamento si basa su farmaci sviluppati inizialmente per altre patologie ma capaci di modulare la trasmissione degli impulsi nervosi. Tra questi, alcuni antiepilettici, che riducono il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori e antidepressivi, che inibiscono la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, rafforzando i sistemi fisiologici deputati a controllare la trasmissione del dolore.
Quando questi trattamenti non sono sufficienti possono essere impiegati cerotti anestetici, utili nelle forme localizzate, o analgesici oppioidi, il cui utilizzo richiede tuttavia un’attenta valutazione per il rischio di effetti indesiderati e dipendenza.
Nonostante siano disponibili diversi trattamenti, per molti pazienti il dolore non è ancora ben controllato. Questo perché i farmaci, oggi utilizzati, sono attivi sul sistema nervoso per ridurre la percezione del dolore, ma non intervengono sulle cause biologiche.
È proprio da questa consapevolezza che nasce la ricerca di nuovi bersagli terapeutici.
Un nuovo bersaglio terapeutico: il ruolo dei canali HCN2.
Negli ultimi anni diversi studi hanno mostrato che i canali HCN2 hanno un ruolo importante nello sviluppo del dolore neuropatico. Queste proteine si trovano nei neuroni sensitivi, cioè nelle cellule nervose che trasmettono i segnali del dolore. Il loro compito è regolare l’attività elettrica dei neuroni e influenzare la facilità con cui questi generano impulsi nervosi. Quando i canali HCN2 sono più attivi, i neuroni diventano più eccitabili e trasmettono più facilmente i segnali dolorosi, favorendo così il dolore persistente.
La loro attività è aumentata dal cAMP (adenosina monofosfato ciclico), una piccola molecola che agisce come messaggero all’interno delle cellule. Quando il cAMP si lega ai canali HCN2, i neuroni diventano più eccitabili e trasmettono più facilmente il dolore.
Per verificare l’importanza di questo meccanismo, ricercatori dell’Università di Milano, in collaborazione con la University of Florida hanno sviluppato un approccio innovativo, pubblicato sul Journal of Physiology. Invece di bloccare completamente i canali HCN2, hanno impedito al cAMP di legarsi a questi, senza alterarne il normale funzionamento del neurone.
Per farlo hanno utilizzato TRIP8bnano, un piccolo peptide sintetico sviluppato dallo stesso gruppo di ricerca. Questo peptide si lega alla parte del canale che normalmente riconosce il cAMP, impedendogli di legarsi. In questo modo il canale continua a funzionare normalmente, ma non viene più attivato in modo eccessivo dal cAMP.
Questo rappresenta uno degli aspetti più innovativi dello studio. Infatti, molti farmaci che agiscono sui canali ionici li bloccano completamente, rischiando di alterare anche le loro normali funzioni. TRIP8bnano, invece, agisce in modo più selettivo, limitandosi a impedire l’effetto del cAMP.
Lo studio è stato condotto dapprima in vitro, utilizzando un modello neuronale e successivamente in vivo, su ratti con dolore neuropatico.
Bloccare il dolore senza bloccare il neurone.
I risultati sono stati coerenti in tutte le fasi dello studio, sia in vitro che in vivo.
A livello cellulare, TRIP8bnano ha impedito al cAMP di potenziare l’attività dei canali HCN2 senza modificarne le proprietà fisiologiche. In altre parole, il peptide non ha bloccato il canale, ma ne ha impedito l’attivazione patologica.
Negli animali con dolore neuropatico, questo effetto si è tradotto in una significativa riduzione dei comportamenti associati al dolore. I ratti trattati mostravano una minore sensibilità sia agli stimoli meccanici sia a quelli termici rispetto agli animali di controllo. L’effetto analgesico raggiungeva il livello massimo circa 24 ore dopo la somministrazione e diminuiva progressivamente nei giorni successivi, in linea con la durata dell’espressione del peptide.
Secondo gli autori, questi risultati forniscono la prima dimostrazione diretta che il legame tra cAMP e canali HCN2 rappresenta uno dei meccanismi responsabili dell’ipereccitabilità dei nocicettori e contribuisce allo sviluppo del dolore neuropatico.
Quali prospettive apre questa ricerca?
Il lavoro non descrive una nuova terapia pronta per la sperimentazione clinica. TRIP8bnano è soprattutto uno strumento sperimentale, utilizzato per dimostrare che interferire con l’interazione tra cAMP e HCN2 è sufficiente a ridurre il dolore in un modello animale.
È proprio questo l’aspetto più importante dello studio. Invece di sviluppare un nuovo analgesico, i ricercatori hanno identificato un nuovo meccanismo biologico su cui potrebbe essere possibile intervenire in futuro.
Naturalmente il percorso verso un’applicazione clinica è ancora lungo. Sarà necessario sviluppare molecole più stabili e facilmente somministrabili, verificare che mantengano la stessa selettività osservata con TRIP8bnano e confermarne efficacia e sicurezza negli studi clinici sull’uomo. Gli stessi autori sottolineano inoltre che sarà fondamentale evitare possibili effetti su altri canali HCN, in particolare quelli presenti nel cuore, sviluppando strategie di somministrazione mirate o molecole ancora più selettive per HCN2.
Chiara Neri
Bibliografia
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